【6月14日微课实录】制药工程验证活动的超全整理（03）！-制药业 大家好!感谢大家参加今天的分享，这是我们这个系列的第三次讨论。鉴于有些同志是

【6月14日微课实录】制药工程验证活动的超全整理（03）！-制药业


大家好!
感谢大家参加今天的分享，这是我们这个系列的第三次讨论。鉴于有些同志是第一次来，我这里简要重复一下前两次的内容。
我们这个系列和大家以往参加过的验证培训侧重点有所不同。我们的侧重点既不是对某些行业指南进行宣传，也不是对各类法规进行解读。而是立足于验证本身，对验证理念进行探讨，对验证实践进行剖析，力图从学科建设的角度，探索验证知识大系的组成要素!可能大家觉得许多内容有似曾相识的感觉，但请大家认识到女教委主任，实际上，我们是在讨论一个全新的课题。
第一课，我们提出了“验证质量的推导过程”这个观点，明确了验证和质量的因果关系。第二课，我们的主题围绕着“制药工程验证活动”，阐述的主要是制药工程项目过程中的验证活动。通过讲解，细心的同志可能已经认识到，制药工程角度的验证理念，和制药生产角度的验证理念还是有很大的区别;同样的，设备供应商角度的验证理念，和制药生产角度的验证理念也有很大的区别。
我们将分章节从制药工程、设备供应商和药厂生产角度对验证进行讨论，使大家对验证有个全局性的了解;然后，我们会逐步把讨论重点转移到具体的系统、设备和具体的验证环节，最后形成一个立体的验证模型。
现在，很多同志都喜欢谈一个新名词“落地”，这绝不是拿来就用的概念。对于验证也是一样，并不是所有外来的理念都可以拿来就用的，我希望大家是在了解为什么要做的前提下，才去实事求是地讨论怎么做的问题，唯有这样，我们的事业才有意义。
接下来，我们继续谈上节课没讲完的内容。

四. 验证的团队组织
许多同志有过验证的经验赤警威龙，对验证中遇到的问题都有很深刻的体会。客观上，由于验证涉及的交界面非常之多，参与的人员也非常多，因此，良好的验证组织，是验证活动顺利进行的有力保证。
1. 团队组织的依据
首先，我们谈谈验证团队组织的依据。在谈这个问题之前，我们先举一个例子。
{案例四｝某外资企业打算新建一家生命科学类工厂，他们和一家外资工程管理公司展开了长达半年的远程谈判，然而，直到确定项目落户中国为止，该公司没有一个人到中国做过实地考察。半年之后，该工程管理公司意外拿到了这个投资规模达到数十亿人民币的EPC订单，这在当时中国制药工程领域是十分罕见的。
(本章不讨论项目管理，我在这里仅稍作解释，EPC模式就是说，这几十亿人民币，理论上都归该工程管理公司做主了，俗称“交钥匙工程”。实际上，业主方也会派出精练的项目团队，行使项目监管审批权力。)
然而，项目开工会那天，当大家知道业主方项目管理团队里只有项目经理一个人是专职时，才意识到难度大了。团队在哪里?项目如何开展?前景一片模糊。
当时，制药类工程管理公司在中国还是比较新颖的事物，尚没有形成比较完整的行业力量。该工程管理公司虽然在中国完成了几个较著名的制药工程项目，积累了一定经验，但是，在当时的行业背景下，短期内聚集数百人的专业工程师团队还是难度很大的。据说当时，某国际著名行业协会在华的总注册人数也不过数百人。
这是中国制药工程项目管理领域的传奇，缔造传奇都会付出巨大的代价。这些，不是我们今天要讨论的话题，我们谈谈，在这个项目中，属于验证领域的努力。
有时候，美国人还是比较务实的，在谈判的早期，业主方就毫不讳言地表示，他们有完整的验证管理体系，但他们在美洲投资的一个项目验证失败，他们想知道，在中国做项目，是否有足够的资源保证验证的顺利进行!
这在当时，确实是个很棘手的问题。前文提到，本世纪初，“项目的阶段划分和各阶段的验证要求”已经出现在美国一些制药企业的质量管理体系里，然而，即使在美国，当时也缺乏经典的案例。
当时的中国制药界，是怎样的情况呢?
当时的中国制药界，已经过了GMP宣贯的早期阶段，GMP的实施已经走向成熟，GMP基于生产的验证活动已经能够顺利开展，然而，基于制药工程的验证几乎是个空白。外资制药企业中极少数接触集团公司层面质量管理体系的中层管理人员，刚开始试水制药类工程管理公司，寻求更广阔的发展空间。
然而，现实对开拓者并不总是慷慨的，贸然闯入制药工程领域的药厂验证专家们，有的转职成了工程质量管理人员，有的黯然离开。当面对那个专业性问题的时候，中国制药工程领域并无完整意义上的制药工程全过程验证成功案例，该工程管理公司也仅有两位验证工程师星期五台球。破局的时机总会在不经意间出现，问题是，站在风口浪尖上，你准备好了吗?
那次谈判的结果，极大改变了验证专业在该工程管理公司老板心目中的地位，同时把中国制药工程验证带入崭新的时代(事后来看)。
那位验证工程师坦率的承认休书难求，国内没有足够的资源和案例。但他明确指出了制药工程验证和药厂验证的异同点，并提出了结合双方质量管理体系中的验证要求，建立项目验证管理体系的建议。他指出，虽然不能保证验证一定能成功，但项目验证管理体系的建立，将最大限度降低验证的风险。并大胆推测，在将来很长一段时间里，“得验证者得市场”。
后来的事情，大家可能都听说过，该验证工程师获得了直接对接业主方美国总部质量管理资源的权限，在结合了双方质量管理体系的基础上，形成了一套基于项目的验证管理体系。这便是我们现在常说的项目验证管理体系的雏形了。
在这套体系的指引下，该项目耗费巨资，历时四年，在主要来自西方的数十位工程及验证专家的共同努力下，最终完成了这个制药工程验证领域的典范案例。该项目验证活动中的许多具体事例，被广泛引用到国内几本验证指南中，即使用现在的眼光看，仍然有一定的借鉴意义。
通过这个案例，大家可以这样判断，组建项目验证团队，应该从以下几个方面进行考虑：
? 基于业主方质量管理体系的要求
在我们实际工作中，制药企业启动项目后，一般会由工厂委员会指定工厂验证委员会，然后形成业主方的验证团队，这个团队将负责整个项目周期的验证活动。
如果该制药企业本身同时具备工程管理公司职能，且拥有足够的资源和经验，那这样做无可厚非。事实上，这样的案例并不多。
这样做的缺点是：制药企业质量管理体系中的验证要求事实上无法涵盖制药项目验证，验证团队和项目团队在管理上不能有效衔接、技术上不能达成共识、执行上不能保持同步。最终导致项目验证全面失控。
说到这里，有同志要说了：老师，你的说法有问题，这么多年了，我们一直都这么做的，也没见到哪个项目最后不能顺利投产的嘛。
这是大家都会想到的问题，也正是我们要解决的问题。我们的讨论旨在探索验证的本质，寻求最优化的解决方案。项目验证的全面失控并不意味着项目失败，而是说，为了弥补过失，达到原先设定的目标，我们将付出更多的努力，花费更多的时间，耗费更多的资源。而这些问题，我们原本有机会在源头就考虑到的!
? 基于工程承包方质量管理体系的要求
在我们实际工作中，工程管理公司启动项目后，一般会由公司层面验证负责人提供项目验证的纲要性要求，指定项目验证经理，项目验证经理负责整个项目阶段的验证活动。
这样做的优势是：工程管理公司的项目团队有较强的独立性，整个项目团队是一个整体，在管理上不存在沟通障碍;项目验证经理可以直接和各专业工程师及供应商沟通，在技术和执行上能协调一致。
这样做的缺陷是：工程验证注重推导工程质量，工程验证的顺利完成并不意味着制药业的验证要求得到满足。因此，在这种设定下，制药工程验证成功与否将主要取决于工程管理公司验证经理个人对药厂质量管理体系的理解。
事实上，依赖验证经理个人魅力获得成功的制药工程验证案例并不少，但从管理学的角度来说，我们更期待系统化的成功!
? 基于联合的项目验证管理体系的要求
在结合以上两种方法的优点的前提下，在制药工程项目初期即着手构建基于项目的验证管理体系的想法便脱颖而出了。
通过这个联合的验证管理体系，我们既能保证项目验证团队的独立性、专业性和执行力，又能保证验证团队分阶段贯彻工程和制药两个领域的验证要求。最重要的是，我们是从体系角度、而不是从个人角度对验证提供保证，这在管理学上具有重大的意义。
现在，有很多制药企业在启动新项目初期，就开始寻找验证管理方，这是一个很好的现象，它至少说明，十年来，我们的努力没有付诸东流!
相信细心的同志已经注意到，这是我连续三次提到项目验证管理体系，通过刚才的案例，大家应该有个直观的认识，它至少是有十年历史的，同时，我希望大家认识到卫斯理之老猫，它是在中国诞生的。关于项目验证管理体系如何建立，具体包含哪些内容，我们会在“GMP项目管理”的相关课程中专题讨论，这里暂不展开。当然，有兴趣的同志也可以先上网了解下这几年的案例。
2. 团队的构成
谈到团队的构成，大家一定会说，老师，我们知道，团队要根据项目验证管理体系的要求组建嘛。如果大家这样说，我很高兴，说明大家对验证的理解已经上升到了体系化、标准化的高度。
接下来，我简要介绍下团队里该包含的哪些资源。为防止产生歧义，我这里重申一下，本课程的讨论是基于验证活动本身的，这里所说的团队是服务于制药工程验证活动的。不要和药厂验证、其它工程验证和工程质量相混淆。
? 业主方验证委员会，验证委员会主要参与制定项目验证管理体系和批准验证总结报告。
? 业主方项目验证经理(药厂派驻项目的)，主要从药厂角度支持制药工程验证活动的顺利开展。
? 业主方项目验证工程师，服从于业主方项目验证经理管辖，按照各自不同的分工领域参与制药工程验证的实施。
? 工程承包方验证部，和业主方验证委员会联合制定项目验证管理体系，负责调拨验证资源，从工程管理公司角度支持制药工程验证活动。
? 工程承包方项目验证经理(工程管理公司派驻项目的)实际上负责完整的制药工程验证活动。是整个项目验证成败的关键。
? 工程承包方项目验证工程师，服从于工程承包方项目验证经理管辖，按照各自不同的分工领域负责制药工程验证的实施;是其分管设施或设备验证成败的关键。
? 各专业验证执行专家，事实上是各专业的技术专家，在验证工程师的指导下远足惊魂，他们将参与制定相关系统和设备的验证方案，并按照验证方案执行验证及相关活动。
? 设备供应商验证团队，在各专业验证执行专家的指导下执行验证活动，在验证工程师的指导下完成验证报告。
? 验证顾问公司验证团队(可选项)一般来说，如果工程承包方有制药工程及验证经验，且团队完整、资源足够，则不会需要额外的“验证顾问公司”。
在欧美，制药类工程管理公司不会把属于核心业务的制药工程验证管理外包，只可能外聘一些基于项目的验证工程师补充验证执行团队。验证顾问公司验证团队在制药工程验证中主要承担辅助团队功能，并不接触核心的项目验证管理体系。
所以，大家在寻找外部验证资源的时候，要注意区分GMP类咨询公司和验证类咨询公司的区别，更应根据企业自身的实际情况做好评估。
3. 团队的职能
现在我们应按照项目验证管理体系要求建立了团队，也明确了团队的组成成员。接下来，我们来谈谈，这个专业的验证团队，在整个制药工程项目过程中，将完成怎样的任务。具体的内容本章的第六节会讨论，这里先给大家一个框架化的了解。
? 项目风险管理
工程管理公司所说的项目风险管理是个系统性的工作，贯穿项目全过程，涉及各种风险管控工具的使用，它和制药企业所说的风险管理是不同的范围。
在制药工程验证中所说的风险管理主要指系统影响评估和风险分析。
? 编写项目验证主计划和项目验证计划
在制药企业和工程管理公司共同制定制药工程项目验证管理体系的前提下。项目验证主计划和后续的制药企业工厂验证主计划是可以有机衔接的。
换言之，在其它情况下，项目验证主计划所描述的验证解决方案和制药企业的验证要求是存在一定差距，不可以机械套用的。
? GMP设计审核
主要考察GMP要求是否在设计中得到满足，同时确定GMP风险已经在设计阶段得到考虑。
? 关键系统供应商评估
主要涉及和制药工程验证有关的设施设备供应商，如我们通常提到的洁净室、制药工艺用水、洁净蒸汽、洁净压缩空气等。
? 项目确认活动
就是我们通常所说的设计确认、安装确认、运行确认。
一般而言，制药工程验证以运行确认结束为里程碑，此阶段的验证，是围绕着工程展开的。从性能确认开始，即是我们常说的药厂验证，是围绕着药品展开的。

五. 验证设计
前面我们明确了验证在项目中的作用，建立了项目验证管理体系，掌握了验证团队组织，接下来，朱翰墨我们谈谈如何规划验证活动。这几节的内容大家在实际工作中接触的比较少，也比较枯燥，主要是让大家对验证有个全局性的了解，以便于后续章节的展开。
1. 验证设计的依据
? 要符合项目验证管理体系的要求
? 要满足相关的法规和规范的要求
? 要基于风险评估的结果
? 要考虑行业指南的建议
2. 验证的规则设定
? 验证序列应和项目实际进程保持一致
? 验证的边界应明确
? 验证的接受标准应可测量
? 验证的排除责任应考虑
3. 验证的资源配置
? 前期应侧重管理型资源，一般占总资源的20%
? 后期应侧重操作型资源，一般占总资源的80%
? 应考虑优化的设备资源投入。
4. 验证的移交
? 应设定验证移交的优化策略
? 应考虑验证移交的风险
相信在经过今天前半段的讲解后，大家已经明确，我们今天讨论的“制药工程验证”是基于“验证管理体系”的，而这份“体系”，是由业主(制药企业)和工程承包商(工程管理公司)共同制定并实施的。本章后续的内容都是基于这个前提。上一节课，我们讲到概念设计中的验证活动，今天我们从“系统风险评估”开始讲。

c) 系统风险评估，系统风险评估，即通过风险评估工具，对项目风险进行评估。在概念设计阶段，由于设计深度的原因，此阶段的风险评估表现为“项目GMP评估”。
这个活动主要通过分析项目的范围与功能，以确定是否按照GMP项目进行管理。如果经评估没有发现GMP风险，则此项目就不在我们这个课题的讨论范围之内。
一旦确定了整个项目中的GMP相关风险项，在随后的设计阶段就要考虑相应的风险规避活动，该项目也就适用GMP项目管理。
举例来说，简单起见，我们还是以洁净室为例。如果项目中包含有洁净室，而该洁净室用于药品生产，则该洁净室就有GMP风险，该项目就被定义为GMP项目，且要出具相应的评估报告。然后，在后续的设计中，我们就要考虑如何持续保证该洁净室的环境条件。
关于该洁净室的设计是否符合GMP要求，则是各阶段GMP设计审核报告的内容。
d) 用户需求说明，即User Requirement Specification，简称URS，顾名思义，用户需求是用户对系统或者设备的总体要求，一般由系统所有人(最终用户)撰写。关键系统的用户需求说明也是GMP受控文件.
用户需求说明包含但不仅限于以下内容：
? 系统介绍
? 系统设计目标
? 系统适用范围
? 系统功能描述及详细规格
? 责任的界定
这里有几个环节需要澄清一下
? 用户需求说明一般在概念设计和初步设计阶段前期完成。
从这个时间点可以确定，编写用户需求说明的时候，潜在的设备供应商应该还没有确定。
用户需求说明应在验证策略之后编写，因为里面要提及验证要求。
用户需求说明应在项目验证主计划草案完稿之前完成，因为验证主计划涉及的系统风险评估应基于批准的用户需求说明文件。
? 和用户需求说明对应设计文件为设计规格(Design Specification)和功能要求说明(Function Requirement Specification)。
这里涉及到一个主体的问题。当业主方把用户需求说明写完川普哥，交给设计公司做设计的时候，设计公司会根据业主方的要求，把系统或设备的规格进行细化，并明确所有的功能参数。然后，设计公司会把这份细化的设计资料交付给业主方做招标用。
这套资料，从业主方角度来看，属于用户需求说明的衍生文件，故分别称为设计规格(DS)和功能要求说明(FRS);从设计公司或者采购公司角度看，这套细化的设计资料，才是业主方的具体要求，才是二次设计的基础。
所以，很多情况下，大家会把“设计规格”和“功能要求说明”误认成“用户需求说明”;如果设计公司直接把他们提供的设计资料命名为“用户需求说明”，那产生的歧义就更大了。
对计算机化系统而言，用户需求有更严的要求。这里所说的用户需求，其实就指设计规格和功能要求说明。
? 编写用户需求说明要注意的事项
应事先制定详细的编写要求，可以形成规程。
用户需求说明的内容不应包含详细的设计资料。而应该是概念性的描述。这是目前遇到最大的问题。
如果制药项目的用户需求说明和设计规格混为一谈，而且都详细到了可以直接进行设备制造的程度，这明显是不合理的。这证明该用户需求说明是事后补写的，该设计顺序是颠倒的，该项目进程是从源头失控的。

3. 基础设计阶段
a) GMP设计审核，随着设计的深入，本阶段的GMP设计审核，主要包括以下内容：
? 用户需求说明(URS)
? 各类设计规格 (DS)及功能要求规格(FRS)
? 管线仪表图
? 洁净分区图
在制定GMP设计审核方案的时候，要基于相关的GMP法规条款，例如，如果目标市场是美国，则要考虑美国FDA的GMP要求，如果目标市场是中国，则仅需要考虑中国CFDA的GMP要求。
如果目标市场是中国，而在设定适用法规的时候选择了美国和欧洲的GMP要求，则会造成验证资源的浪费，甚至导致过度设计。这些看似简单的错误，在实际工作中却是频繁发生的，所以，这就要求我们GMP和验证专家在设计初期就参与到项目中去。
和上阶段不同，此阶段的GMP设计审核和详细设计阶段的GMP设计审核都是设计确认的前置工作，按照风险管理原则，我们应该在GMP设计审核阶段就发现风险并提出整改意见，以免给后续的确认活动带来不可估量的风险。
本阶段的GMP设计审核报告也是一份独立的GMP受控文件。
b) 工艺及系统影响评估，在本阶段风险评估表现为，通过某种风险评估工具，对制药工程项目中涉及的工艺、系统和设备进行评估，确定其对药品质量的影响程度。这是一份GMP受控文件.
风险评估结果可以用于确定验证范围，也是编制项目验证主计划的前置工作孟繁淼。
风险评估所选取的工具、方法、流程和评估依据等要素是在体系中预先设定的。既可以采用问卷法，也可以采用讨论法，或者其它方法，不一而足。
作为结论，凡是对药品质量有影响的系统和设备将需要实施GMP验证，而对药品质量没有影响的系统和设备，则只需要进行工程调试。
听到这里，有些细心的同志已经发现，这里说的风险评估和大家以往理解的系统影响评估好像并不是一回事!
系统影响评估System Impact Assessment，简称SIA。曾载于ISPE出版的基准指南第五卷，在很长一段时间内，它在制药工程界被默认执行。制药工程界一般会根据评估结果对系统进行分类，由此确定验证需求。也就是说，系统影响评估用于确定验证的范围。
听起来很相似，但内涵完全不同。
首先，我们说的风险评估是需要体系支持的，任何指南里的建议不能直接套用。
其次，风险评估的涉及要素不仅限于系统影响评估。也就是说，系统影响评估的结论和风险评估的结论并不是一一对应的。
所以，我们应该这样表述，如果风险评估规程里采纳了系统影响评估的部分做法，那系统影响评估就可以作为风险评估的组成部分;即使用系统影响评估给该规程命名，该规程也是讨论关于风险评估的内容。
实际上，用哪个名词并不重要，重要的是有这份规程，里面描述了实际应该做的事情。在制药工程验证管理体系初登场的年代，为了避免引发大规模的争论，自然会考虑使用较模糊的概念。然而，正是这个不经意的细节，给行业造成了十几年的困惑。
有时候，做项目是个很有趣的事情，当你和美国专家讨论用哪个名称的时候，如果他告诉你：还是用影响评估这个名词吧，这样不会引起注意，把事情做好就可以了;如果用风险评估，那要争论的问题就多了，项目就没法推进了。此时此刻，你会怎么想古丽扎娜?
而有时候，欧洲专家会礼貌的告诉你，这个工作在欧洲是这么描述的……
c) 验证总计划，英文名称是Validation Master Plan，简称VMP，也称验证主计划，项目验证主计划。验证总计划在本阶段结束前应该处于完成状态。主要讨论以下几个方面的内容：
? 验证范围的确定：基于影响因素评估结论
? 验证各方职责的划分
? 验证策略的确定：CD阶段的验证策略的深化
? 验证的顺序及大致的进度
? 关键工艺及技术的简要描述
? 各项验证活动的大致描述
需要澄清的事项
? 验证总计划和确认总计划
在制药和制药工程领域，关于验证总计划的争论持续了很多年。药厂有一份适用于整个工厂的验证总纲性文件，大家都很熟悉，那份文件叫“验证总计划”，而且，药厂质量管理体系里面写得清清楚楚，一个药厂只有一份“验证总计划”。
工程方呢，他们对应一个项目也只有一份验证总纲性文件，所以，也叫“验证总计划”。在很长一段时期内，双方都以为这是同一份文件。
接下来问题就来了，在漫长的项目周期里，双方为这份文件的著述权、归属权和执行权争的死去活来，甚至不惜对簿公堂。当然，争论导致一个必然结果，就是项目验证无法顺利开展，项目无法顺利竣工。有那么一家制药企业，就因为验证总计划纠纷造成的验证失控问题，导致双方总共四位质量及验证经理辞职，项目竣工后数年无法正常生产。
在几乎同时代的另一个制药工程项目上，有人意外发现，工程管理公司的“验证总计划”似乎都在描述制药工程阶段的确认活动。于是，把药厂那份文件称为“验证总计划”，把工程管理公司那份文件成为“确认总计划”的解决方案便登上了历史舞台。
经过这两次的讲解，大家一定明白出现这个问题的根源：那就是，验证在制药工程领域的定义，和在制药领域的定义是不同的。好在，当时算是暂时找到了解决问题的办法。
? 项目验证总计划
制药工程验证管理体系的登场，很好的解决了上面那个问题，在区分了工程验证和制药验证概念差异的情况下，组建联合的验证团队，共同执行项目验证总计划，既保证了工程验证符合制药业要求，又保证了工程验证和后续制药验证有效衔接。
? 验证范围的确定
有些同志倾向于把影响因素评估作为验证总计划的组成部分搜企网，以前这样做的也有，但随着对验证理解的深入，大家认识到这两份文件产生的时间点还是有一些差距的，所以，我们现在一般倾向于把影响因素评估的结论作为验证主计划的组成部分。

全文详见：https://bbs.p66p.cn/26025.html

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