【6月06日微课实录】制药工程验证活动的超全整理（02）！-制药业 大家好本间贵史!感谢大家百忙之中，抽出时间来参加我的第二次分享。由于时间间隔

【6月06日微课实录】制药工程验证活动的超全整理（02）！-制药业



大家好本间贵史!
感谢大家百忙之中，抽出时间来参加我的第二次分享。由于时间间隔比较久，在进入今天的讨论前，我们先简要回顾一下上一次讨论的主要内容。

在上一次讨论里，我们通过探讨质量和验证的发展历程，得出了一个重要的观点，即：验证是质量的推导过程!

现在大家疑惑了：有人说验证是质量的依据，也有人说验证等于质量，这些观点和我们今天提出的观点有什么区别呢?
说验证是质量的依据也好，说验证等于质量也好，都有充分的理由，然而，这些说法都是从结果出发、从现象出发。我们提出的观点，则是从源头出发，从本质出发。
可以这么说，“验证是质量的推导过程”观点的提出，是基于东方的管理智慧，相对于“追本溯源”，它提倡一种“由因而果”的思维模式，这种思维模式的转变和普及，毫无疑问将掀起管理创新的浪潮。
因此，大家可以发现，我们的后续讨论总是围绕着一个宗旨：那就是，如何才能让验证活动顺利开展下去。在确定了这个宗旨的情况下，我们讨论体系化、文件化和持续性才有意义!
言归正传，今天我们的讨论主题是：制药工程验证活动。即从制药工程角度，研究新建或改建药厂项目的验证解决方案。
第二章 制药工程验证活动

一. 制药工程的阶段划分
如果我们要新建一个药厂，到底要经过哪些步骤呢?在上世纪八十年代，这个问题很容易找到答案。在当时，即使在世界范围，制药企业对工程承包商的制约能力也是微乎其微的，工程承包商只要搬出工程行业的通用做法，就基本可以在制药工程领域畅通无阻了。也就是说，当时，根本不存在制药工程的阶段划分，制药企业对工程的掌控，完全取决于少数几个特聘的工程专家。
说到这里，有同志要问了：老师，这不是明显违反GMP“按照规程办事”的原则吗?然而大家要知道一点，当时，GMP法规问世没多久，基于GMP法规的质量管理体系，远远没有达到现在的高度。就是在这样的条件下，历经坎坷，改革开放后第一批名闻遐迩的外资制药企业在中国陆续建成，随之诞生了一批实干型的制药工程专家。当然，早期的制药工程专家更偏重于工程建设。
随着GMP理念的推广，制药业对制药工程实施管理是一个必然的趋势。进入本世纪后，在制药企业和工程承包商的共同努力下，适用于制药工程的专属项目管理模式渐渐形成。
总所周知，本世纪第一个十年，是中国制药业蓬勃发展的十年，层出不穷的新建药厂项目为世界制药及制药工程界提供了宝贵的素材。作为整个过程的见证人，我可以很负责任的说：许多先进工程理念是在中国得到了实践和完善，许多外籍工程师是在中国长成了专家，许多标志性制药工程杰作是在中国拔地而起。至少，在制药工程领域，我们无需“言必称希腊”地说国外项目管理理念如何先进，实事求是、勇于创新地将制药项目管理理念广泛运用到实践中去，努力完成几个属于我们自己的典范案例，才是当务之急。
经过多年的实践，我们倾向于把一个制药项目分成七个阶段。这七个阶段分别是：前期研究、概念设计、基础设计、详细设计和采购、施工和安装、调试和确认以及竣工验收。
其实，早在本世纪初，这种阶段划分的雏形已经出现在美国一些著名跨国制药企业的质量管理体系总纲里，并要求其下属企业在全球范围内参考执行向首长报告。不幸的是，这些总纲所代表的积极意义，在当时的客观条件下，并没有得到很好的理解。
正如我前面提到的，制药工程领域的革新，需要制药企业和工程承包商的共同努力!经过十几年的摸索，我们在这方面取得了一定的进展。
接下来，我们对各个阶段做一个定性的描述：
1. 前期研究
前期研究，英文表述为：Front End Study(FES)，由于其缩写和可行性研究(Feasibility Study)相似，在很长一段时间内，大家对前期研究存在误解。
前期研究侧重论证项目开展的必要性和财务的可行性，并指明关键的项目节点，这是源自企业主动的需求，而不是法规的要求。当然，结合国内实际情况，把可行性研究纳入前期研究的范畴也无不可。
换言之，前期研究是项目开始前收集信息，分析信息并确定是否立项的过程，它不包含任何项目常规活动。
{案例一｝关于前期研究，这里有个案例，供大家分享。那是在2006年，北方某外资制药企业要求南方某外资工程管理公司提供前期研究服务。当时，前期研究对欧洲制药企业而言，还是个很生僻的名词。业主方从项目经理而下，没有人能说清前期研究的范围和要求。就这样，在随后整整八个月的时间里，双方就在为要做哪些设计，要写哪些文件而争论。最后的结果是，工程管理公司提交了所有的图纸、设计资料和供应商资料，该项目跳过了概念设计和基础设计，直接进入了详细设计和采购阶段。由此，业主方内部出现了两种截然相反的态度，其一，外方高层很恼火，他们本来只想考察一下投资的可行性，还没确定是否投资呢，没想到花了近一年，浪费了很多钱，得到的是全套设计资料;其二，中方项目团队很高兴电驴自由版，他们得出了前期研究涵盖概念设计和基础设计的结论，这在当时绝对是一个创举。当然，现在大家都知道，这个结论明显是错误的，但当时，确实在当地制药界产生了不小的轰动效应。
我举这个例子，一方面是让大家对前期研究有个直观的认识;另一方面是希望大家理解，在制药工程领域，我国和欧美是基本处于同一水平的，至少在当时是这样。
2. 概念设计
概念设计，英文表述为：Conceptual Design(CD)，这是项目的第一个阶段，其主要工作是根据用户的需求和GMP的考虑对各种建议进行评估并做出选择。所以说，概念设计是一个项目的总纲领，它在很大程度上决定了一个项目的发展方向。
那么，这样一个重要的工作该由谁来完成呢?是由制药企业自己完成呢，还是由工程承包商或者设计公司完成呢?这正是困扰了制药行业十几年的问题!
在这里，我只能这么说，外资企业一般都把这项工作交给专业的设计公司完成，内资企业一般都自己完成这项工作，然而，不论是外资企业还是内资企业，不管是自己完成还是请设计公司完成，概念设计的深度和广度至今仍是争论的焦点。原因何在?原因在于，我们太过注重形式，太过迷信权威，我们根本没有从项目实际出发，去认真理解“概念”这个词。
说到这里亡灵幻境，有人要问了：概念设计能不能和前期研究合并呢?答案是肯定的，如果项目规模不大，或者项目复杂程度不高，这两个阶段是可以合并的。
{案例二｝为了帮助大家加深理解，我这里再举一个例子。这个例子可以追溯到2003年，某著名欧洲制药企业，打算在中国南方某城市建造一个世界级的制药园区。于是新雪片，他们从海外委派了项目经理，聘用了采购专员，在总部专家的远程支持下，就开始概念设计了。
当时，有很多外资设计公司对这个项目很看好，认为这个项目会在短期内启动，然而，事与愿违，除了每年递交一份阶段性总结报告外，该项目迟迟不见进展。就这样，更换了几家设计公司，周而复始的重复了六年，直到2009年，项目依然没有正式启动的迹象。
现在大家都清楚，其实，这个持续了六年的活动不是概念设计，而是启动大型项目前的前期研究合抱木，只是这个前期研究的时间太长了些。
2009年下半年，接力棒交到了前文提到的那家外资工程管理公司手上。这次，业主方依然没有投入太多的人力，只是参加了几次讨论;设计方也仅投入了十几位工程师(大多为外籍)。半年之后，设计方提交了一份阶段性总结报告，除总平图外，报告里没有涉及详细的设计参数，只是着重规定了风险管控的原则、质量管理的战略、法规符合性的考虑和各专业将来的设计高度。
然而，意外的是，这个酝酿了6年的项目就此启动了，这家欧洲著名制药企业和那家工程管理公司携手六年，最终在2015年完成了这个投资百亿元人民币的大型制药类项目。
在很长一段时期里，行业里流传着一个rumor，认为该项目在2009年本来就要启动了，而那家工程管理公司碰巧赶上了这个时间点。其实，这份看似简单的“概念设计报告”，蕴含着高深的管理智慧，让排名世界十强的跨国制药巨头看到了曙光，找到了在中国帮助他们完成这个标志性项目的合作伙伴。
3. 基础设计
基础设计，英文描述为Basic Design(BD)，有时候，也被称为设计开发，原理设计或设计基础。这个阶段的工作是从原理上定义设施和系统的功能要求，以此作为详细设计的基础。
有人要问了：前期研究和概念设计，尚属比较新颖的国际化理念;基础设计和详细设计，应该和国内的规定没多大区别了吧?
这个问题应该这样解释，在中国做基础设计，符合中国的相关规定是基本要求，除此之外，基础设计作为标准化的项目活动，它不仅要考虑项目要求，更要贯彻供需双方的管理理念，也就是说，不能仅仅为设计而设计，而是应该对整个设计过程进行系统化的管理。
4. 详细设计和采购
详细设计，英文描述为Detailed Design(DD)，此阶段的工作是将设计展开至具体及批准的图纸和规格文件。这些文件用于支持后续的采购和施工活动。
有的同志要问了：老师，近来有很多设备供应商都参与了设计院的详细设计，那能不能直接请设备供应商来做详细设计呢?这里，我举个例子来说明这个问题。
{案例三｝这是发生在2011年的事，有一家企业考虑在新建厂房中使用Isolator，当时，Isolator还是个比较新的概念，能提供设备的厂商也不多。于是，在该企业外籍顾问的建议下，他们要求设计公司和某著名设备供应商合作，共同完成Isolator的设计。这种看似顺利成章的合作其实有很多问题，首先，从风险评估角度来说，先要评估使用Isolator的必然性，经评估，该新建厂房完全没有必要使用Isolator;其次，从设计角度来说，该设备供应商编写的设计规格专属性和排他性太强，最后极大干扰了采购招标流程;第三，这种先入为主的决策极大影响了设计的客观性和公正性。事后，制药企业本身也对这个决定深感后悔。
运作项目，是一个系统化的工作，资源的综合利用无可厚非，但我们要记住一个宗旨，那就是，所有的决定都要基于“项目全过程受控”的前提。刚才的案例，其实就是一种设计失控吧。
5. 施工和安装
施工和安装，英文表述为Construction Management(CM)，此阶段的工作是按照项目预定范围，将设施和系统的设计要求落到实处。
这里牵涉到一个关于项目管理模式及交界面的课题，以后会专门列章节讨论，本章暂时不展开。
6. 调试和确认
调试和确认，英文表述为Commissioning &Qualification(C&Q)，此阶段的工作是：审核检查记录和测试记录，以此确定项目已经顺利完成。
这里大家要明确，调试和确认是项目通用的阶段，并不仅仅适用于制药项目。把调试和确认阶段误认为制药项目的专有阶段是不恰当的，正确的理解是：制药项目对调试和确认阶段有专属的GMP验证要求。
7. 竣工验收
竣工验收，英文表述为As-built Acceptance，此阶段的工作是整理竣工文件包，向制药企业做最后移交。
这个阶段很容易被大家忽略，实际上，在制药项目里，没有GMP专业人士参与制定的竣工文件包是很难得到制药企业认可的。
以上，我们对制药工程的阶段划分做了简要的说明，将来有机会还会深入谈及。接下来，我们谈验证在制药工程中的作用。
二. 验证在制药工程中的作用

1. 保证制药工程质量推导过程的完整性
既然验证是质量的推导过程，那么，为了保证推导过程的完整，验证专业参与工程全过程就是个必然的选项了。这是个定性的要求。
事实也正是如此，从2010年开始，许多外资企业在寻找工程承包商的时候都明确指出，需要验证专家的全程参与。值得寻味的是，这些询价企业里面有50%以上的项目并非制药类项目，甚至不是生命科学类项目，按照制药业的眼光来看，这些项目都是没有验证需求的。
2. 系统化保证制药工程的顺利推进
作为质量的推导过程，验证是通过一系列的活动来保证其效果的。这是个定量的要求。
因此，在提出验证要求后，许多企业会要求工程承包方出示验证管理体系及成功项目案例。验证执行力已经成为判断工程承包方能力的一个指标。
3. 制药工程和最终使用方合规化衔接的重要环节
对于工程本身来说，验证是个主动的行为;对于制药工程来说，则不但要满足工程本身的验证需求，还需要和制药业法规中述及的验证要求进行对接。也就是说，在现阶段，制药工程验证要考虑的内容可能更为严格。
现在大家可以这样理解：如果工程管理公司和你谈验证，它说的不一定是GMP意义上的验证;GMP咨询公司和你谈验证，那它说的一定不是工程意义上的验证;只有专注于制药工程的工程管理公司和你谈的验证，才可能是我们关注的制药工程验证。遗憾的是，在经历了2011-2013年的行业震荡后，国内已经不存在专注制药工程验证的工程管理公司。
下面我们就来谈谈验证管理体系和质量管理体系。

三. 验证管理体系和质量管理体系
1. 验证管理体系和质量管理体系的关系
对于工程管理公司来说，质量管理体系即该公司的ISO体系，是必须存在的;验证管理体系则是一套单独的工作文件，不一定是质量管理体系的必要组成部分。
2. 项目验证管理体系和项目质量管理体系
项目质量管理体系和项目验证管理体系都是工程承包商和制药企业共同制定的，作用于指定项目的管理体系。两者都可以是项目执行计划的组成部分。
3. 项目验证管理体系的建设
对于制药工程而言，项目验证管理体系不但要符合工程验证的需要，同时要满足制药企业对于制药工程各阶段的GMP要求。这里包含两个要素，一个是基于工程本身的，另一个则是基于特定的目标行业的。
因此，在建设制药工程验证管理体系的时候，我们要关注的内容包括以下几个方面：
? 工程行业的验证要求。
? 制药行业的验证要求。
? 对设备供应商的验证要求。
需要重点指出的是，项目验证管理体系的建设是项目各相关方讨论的结果。这里大家要注意鉴别一个误区：设备供应商或者工程承包商单方面提供的验证管理体系是有局限性的，不能直接作为制药工程项目验证管理体系使用。
限于时间，具体的解决方案以后有机会另行讨论。接下来，我们讨论一下第六节-各阶段的验证活动。
六. 各阶段验证活动描述

1. 前期研究阶段，如前所述，这个不算严格意义上的项目阶段，也不会产生严格意义上的GMP文件。此阶段的验证活动，属于工程验证范畴，即参与各种讨论及文件编写，从工程角度确保质量推导过程的完整性。王真洁
a) 制药项目用户需求，这是项目总纲类的用户需求，和后续用户需求不同的是，这份用户需求包含了对市场的研判和展望、生产策略、环保策略及投资的额度等。这份文件可以由制药企业自发完成，也可以由制药企业和工程承包方共同完成。
b) 可行性研究和各类评估报告，以可研报告、环评报告为主的各类标准格式文本是项目立项的重要依据。

2. 概念设计阶段，对于制药工程来说，在这阶段就有要纳入GMP管辖的验证类文件了。这个阶段，既要关注GMP验证活动，又要关注工程验证活动。
a) 验证策略，对于较大型的制药项目来说，验证策略是一份重要的GMP受控文件。它主要包含以下内容：
? 法规依从性的要求
? 对设计/操作人员资质及培训的要求
? 对验证序列的要求
? 验证的文件化要求
? 变更/偏差的处理
验证策略的编写依据是该项目需要遵守的法规要求、制药企业和工程承包商共同制定的项目验证管理体系要求、双方在合同中的约定和其它双方经讨论达成一致的要求。
那么，验证策略和验证主计划能不能合并呢?从项目推进角度来看，这两份文件是不能合并的。因为验证活动是在概念设计阶段就开始的，此阶段理应有一份验证纲领性文件杨雅娜 ，而设计的深度和广度决定了验证主计划无法在概念设计阶段完成沙小甘。
现在大家明白了，如果在概念设计阶段就写好了验证主计划，那一定是有待商榷的。验证策略从验证主计划中分离出来，是制药工程验证理念和国际接轨的一步。在国内制药工程领域，这是发生在2006年的事情。
b) GMP设计审核， GMP设计审核也是一项重要的制药工程验证活动，GMP设计审核报告是GMP受控文件。审核主要包括以下内容：
? 用户需求总纲性描述文件
? 工厂整体布局
? 工艺流程图及工艺总体描述文件
? 自控系统的概念性描述文件
GMP设计审核和设计审核是两件不同的事情。设计审核是适用于任何项目的审核活动，需要审核各专业的设计输出，而GMP设计审核关注的则是和制药工程有关的要素。例如，对于HVAC系统，设计审核要关注全套的HVAC设计资料，而GMP设计审核仅关注和药品生产相关的部分。
GMP设计审核报告，英文名称是GMP Design Review Report，简称GMP DDR。第一份DDR在国内制药工程界出现，也是十年前的事情了。这两年，这个名词越来越多的出现在制药项目的验证需求里，这是一个好的现象。然而，要做好这项工作，并不是件很容易的事情。
{案例五｝接下来举个轻松点的例子，大家放松一下。今年早些时候，我偶然参加了国内某著名制药企业的招标活动，便遇到这样一个事情赣源信息网。当我在验证要求中看到DDR的时候，对招标方的验证水平还是比较认可的。于是，我便顺口问了一句，这是怎样一份文件，有什么编写要求，该在什么时候写。对方的验证经理理直气壮地说这个就是设计确认，甚至还问我以前有没有做过制药项目。一时令人啼笑皆非。

全文详见：https://bbs.p66p.cn/25865.html

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